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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

卷土重来，家门口的菜摊会被社区团购“玩”坏吗？******

　　家门口的菜摊会被社区团购“玩”坏？

　　一边是舆论质疑，一边是资本青睐，社区团购到底是一种怎样的存在？它会不会成为下一个“滴滴”“蛋壳”？互联网巨头进军社区团购势必垄断的立论是否站得住脚？社区团购争议背后还透露了哪些现实焦虑？

　　最近一周，舆论对社区团购的关注持续火热。以“社区团购”为关键词的相关话题频频冲上微博热搜，其中“社区团购会夺走卖菜商贩生计吗”阅读量超过2.47亿。

　　对比此前争夺流量入口的打车大战、外卖大战、单车大战，部分舆论担心此次互联网巨头会故技重施：先采取低价倾销策略占领市场，再“挟流量以令市场”挤压中间商“卖菜者”生存空间，继而剥夺终端消费者“买菜自由”。

　　一边是舆论质疑，一边是资本青睐，社区团购到底是一种怎样的存在？它会不会成为下一个“滴滴”“蛋壳”？互联网巨头进军社区团购势必垄断的立论是否站得住脚？社区团购争议背后还透露了哪些现实焦虑？带着这些疑问，新华每日电讯记者走访了新老菜市场、买菜居民、行业人士，开展多维度解析，试图揭开纷争背后的社区团购真面目。

　　现实中的“社区团购”

　　“90后”李萌是一位年轻妈妈，每天加班到7点，出了地铁，还得往返2公里去菜市场买菜。现在有了社区团购，她只需要从“团长”那里下单，在小区门口的便利店中把自己定好的菜带回家就可以了。

　　“我省下了2公里的往返体力与时间。”李萌说，社区团购的菜品相对固定，但她实在不想为多吃一两个菜，每天多走2公里。

　　在李萌看来，社区团购很方便，而丰富性是一家菜市场最打动她的地方。“我会在周末去菜市场采购一番。”

　　迈皋桥老街集贸是南京城北的一家老菜市场，临近岁末年关，这里的肉铺生意异常火爆。每天清早，各家铺子前挤满了前来灌腊肠的居民，一眼望去，几乎都是老年人，仿佛正在掀起的社区团购浪潮与他们无关。

　　记者随机走访了这家菜市场多个铺位，他们也表示生意暂未受到社区团购的冲击。“该买还得买啊，这段时间菜价也没有受到波动。”张萌的蔬菜铺子在菜市场入口，据她观察，菜市场里不乏年轻人身影。

　　“主要看时段，白天年轻人要上班，没空逛菜市场，傍晚下班后来这里买菜的年轻人不少。”张萌告诉记者。

　　“社区团购是人家帮你挑菜，肯定没自己亲手挑的好。”记者采访间隙，一名穿着黄色美团外卖工作服的配送员过来挑菜。记者起初以为他是为客户送菜，交谈后才知道，他竟然是这家摊位的老主顾，每周要来买两三次。

　　“民以食为天，最重要的还是食材新鲜。”在干配送前，郑世强曾是一名饭店厨师，他认为年轻人不会特别在意几毛钱的折扣，更在乎买到手的菜放心不放心。目前他与另外两人合租，平常一起搭伙做饭，由他来买菜、掌勺。

　　“社区团购不见得会取代线下菜市场，因为消费群体不一样。”郑世强说，团购群体以年轻人居多，一些上班族晚上回家想炒个菜，一打开冰箱发现是空的，就会用手机下单买菜。老年人如果不是住在楼梯房高层，团购需求并不紧迫。没事逛逛菜市场对他们来说，是一种休闲娱乐方式。

　　“我们这里不少摊主也会搞搞社区团购，卖自己铺子里的菜，帮客户‘跑腿’去其他铺子买菜。”好邻里惠民中心的负责人吴殿昌说，为了吸引并留住客户，有的摊主会自己“贴钱”为客户代购。

　　好邻里惠民菜市场是南京第一家“智慧菜市场”。这家脱胎于夜市大排档的农贸市场，如今被装修成商业综合体的样子，是当地居民口中“五星级”菜市场，可覆盖周边12万人的“茶米油盐”。

　　菜市场四处悬挂着广告条幅，上面统一标着“搜好邻里菜市场，省时间给生活”的字样以及一些俏皮话：“菜炒一半缺点啥，手机下单全送达”“爷爷教我炖海带，我教爷爷云买菜”“孙儿太小走不开，手机买菜送上来”……“这些条幅年轻人很喜欢，会专门来拍照。”吴殿昌说。

　　“一个月前我们开始与‘饿了么’合作，把所有菜品都放到了线上，对线下菜市场做了数字化改造。我们菜市场人气高，‘饿了么’会时不时过来搞促销。”吴殿昌说。

　　他告诉记者，这种大平台来做促销，优惠力度非常大，对一些商户冲击不小。“有商户来跟我抱怨，说大平台‘抢’他们生意。我跟他们说，即便‘饿了么’不来，以后也会有其他大平台来。促销只是一时的，重要的还是菜好不好，菜市场的环境好不好，有没有人愿意来。”吴殿昌说。

　　资本江湖中的“社区团购”

　　社区团购并不是一个新事物，其萌芽源于社区电商。早在2014、2015年，各种社区电商服务就已经遍地开花，例如与体彩店合作，搭建社区O2O服务平台的“咕啦电商”；再比如瞄准我国社区连锁便利店空白的“购百特”；还有房地产公司孵化的以物业为基础，定位于智慧社区服务的“爱助家”。

　　资本也在此时“盯”上了这些精耕社区流量的新势力。企查查统计显示：2014年以“兴盛优选”“爱鲜蜂”“中商惠民”为代表的产品，开启了社区团购“赛道”投融资先河。而各类资本的“注入”在2018年迎来高峰期，公开融资事件达23起，所披露的融资金额16.7亿元。

　　社区团购在2018年前后短暂“火”了一阵。但由于订单密度不够高，平台接连出现倒闭潮。疫情以来，不少用户开始接受预售制的社区团购。订单密度的激增，让几大互联网巨头重新看到了社区团购的价值和前景，纷纷加速布局，烧钱补贴随之而来。

　　来自企查查的数据显示：今年以来，社区团购公开融资事件达19起，稍逊于2018年；但公开披露融资金额高达171.7亿元，同比增长356.3%，创下了历史新高。其中，背靠互联网巨头的同程生活、十荟团、兴盛优选、爱鲜蜂的融资次数最多。

　　通览2020年社区团购赛道的投资方，阿里、腾讯、同程、滴滴、京东，这些互联网巨头的身影频频出没，一个潜力巨大、群雄逐鹿的竞争格局正在形成。

　　“滴滴和美团把社区团购的战略地位提得很高，但这和他们的主营业务固有优势不匹配，靠砸钱补贴，没有成本优势；京东后进，但仓储物流有优势；拼多多布局很早很快，也有着农产品供应链的天然优势；阿里的生鲜供应链主要对接本地生活事业部，主要是盒马和饿了么在布局。”对于社区团购在各大平台的战略地位，北京大学光华管理学院市场营销系助理教授雷莹分析。

　　雷莹认为，“买菜”是刚需，高频且价格敏感。对于京东、拼多多、淘宝等本来就有生鲜电商布局的平台来说，如果不进入社区团购，别人做了，消费者就不来线上买了。对于滴滴和美团来说，更多是出于对新业务和营收来源的开拓。

　　“当前社区团购市场区域特征明显，但尚无全国性龙头。社区团购对互联网巨头来说极具吸引力，巨头纷纷布局争夺下沉市场流量入口。”中信建投研报中显示：2019年中国生鲜零售市场规模达5.1万亿元，生鲜电商市场规模达2796.2亿元，渗透率仅5.48%。

　　疫情刺激下，2020年社区团购市场发展迅猛，市场规模预计达到890亿元以上，在生鲜电商中占比达到21.9%，疫情培养了用户社区团购的习惯，有望推动社区团购市场的高速增长。

　　既不能一棒子打死，也不能放任不管

　　资本介入的社区团购大战，被看作是继外卖、网约车、共享单车后，互联网巨头们最激烈的一次混战。凭借5毛一斤土豆、3毛一个鸡蛋等低价模式，互联网巨头对社区小菜贩们造成碾压。一些小菜贩或关门歇业，或沦为互联网巨头的线下员工，以至于舆论开始担心，互联网巨头正在夺走卖菜商贩的生计。

　　“我也想加入社区团购，但是没有这个渠道，也没有人找我。”南京宝船菜市场商户赵文凤在板桥有十亩地，每天早出晚归，卖的菜价格要比批发菜高一点。她比较欢迎像京东买菜这种代买配送，但社区团购这种直接到源头去买菜的，对他们冲击太大。

　　“上半年受疫情影响生意不好，下半年疫情之后，不少地方习惯了网上配送，传统生意还是不好。”南京市农贸市场协会副会长、南京绿恒市场服务有限公司董事长盛丽琴说，我们也鼓励商户加入社区团购，但团购上面的菜那么便宜，他们是比不了的。

　　“我们劝商户们忍一忍，等一等，熬下去，毕竟烧钱也烧不了多久。与此同时，我们也鼓励商户尽快适应这种变化，找到活下去的办法。”盛丽琴说。

　　“电商巨头进入社区团购，更多是希望通过高频消费场景获客，他们的低价竞争策略，会对传统农产品市场供应量造成冲击，不利于高品质农产品的生产销售。”布瑞克农业互联网董事长孙彤说。

　　孙彤认为，农产品品类众多、供应链长且资产重，在局部形成垄断，打垮小菜摊后，涨价、杀熟是可能的。但目前很难有电商巨头能够完全掌控如此多的品类并形成垄断。如果只做一两个品类，就不会有规模效益出来，竞争力达不到，最多半年价格战就会消停。

　　11月10日，国家市场监管总局关于《关于平台经济领域的反垄断指南(征求意见稿)》中就提出，不准“没有正当理由，以低于成本的价格销售商品，排除、限制市场竞争”。但指南中也提出，“平台经营者低于成本销售可能具有以下正当理由：(一)在合理期限内为发展平台内其他业务；(二)在合理期限内为促进新商品进入市场等”。

　　12月9日，南京市市场监督管理局在全国率先发布《电商“菜品社区团购”合规经营告知书》，要求菜品社区团购的“团长”(负责人)，视情应办理相应的市场主体登记，平台经营者不得以低于成本的价格实施低价倾销，排挤竞争对手独占市场，扰乱正常经营秩序。

　　在该局同日召开的电商“菜品社区团购”合规经营座谈会上，阿里巴巴、美团、滴滴、苏宁等电商社区团购相关负责人已在告知书上签字，承诺诚信依法经营，开展有序良性竞争，营造良好的市场秩序。

　　“来座谈都是子公司，有的是分公司的分公司，他们做不了主，得听总部统一号令。”据接近这次座谈会的知情人士透露，美团、拼多多等平台的总部甚至华东的中心都不在南京，发出告知书和召开座谈会，是为了在出现低价倾销等苗头时及时提醒。记者注意到，南京市目前还没有出现关于社区团购的行政处罚案例。

　　12月中旬左右，华海顺达、卫龙、香飘飘等部分供货商给渠道经销商发通知称，没有授权，不得操作社区团购平台；不允许做单品超低价销售。

　　“现在的社区团购大战，从全国看还是初级阶段，但在长沙等地已经进入到了激烈竞争阶段。巨头们为什么砸那么多钱参与，因为大家都看到了，这个是未来电商模式的雏形，不单单是千亿级市场的事情。”同程生活高级合伙人肖志龙说，未来的电商带有社交属性，此前的烧钱补贴模式是行不通了，一定要有完整的场景和履约来实现盈亏平衡。

　　“如今业内竞争愈加激烈。”南京建邺区某社区团长“幸福小猪宝”向记者坦言，“团长”越来越不好当。在社群这类口碑消费场景里，平台所说的轻松赚钱是办不到的。“平台不能保证每批货都好，得人去看了才敢推。2000块钱的一个团，就赚200块不到，我一个人跑不过来还得和人分。”

　　“疫情给了社区团购发展的机会，其爆发力和潜力都在进一步挖掘中。”网经社电子商务研究中心高级分析师莫岱青也认为，如果社区团购想靠性价比或交付服务突围，终归得靠强大的供应链所带来的规模效应，可以说社区团购是一门供应链的生意。只有全方位地服务消费者，把好品质关，才能长久。

　　雷莹指出，和此前网约车、共享单车不同，各大平台在社区团购业务上的优劣势有很大差异度，所以不会像同质化竞争那样完全成为价格战，后期通过供应链和仓储物流的优化，在成本优势上就会拉开差距。

　　“对于社区团购模式本身的价值不能完全否定，该肯定的要肯定。”雷莹说，社区团购在某些方面满足了消费者需求，资本看到了这部分商业潜力。这条路能否走得通，不妨多给这一互联网新业态一些成长空间。

　　“菜篮子关乎基本民生，要避免人为造成剧烈的市场波动，这是基本底线。同时，对社区团购既不能‘一棒子打死’，也不能‘放任不管’。”江苏省社会科学研究院研究员田伯平说。

　　社区团购到底会带来什么？专家认为，不能简单地作定性判断，既不能把社区团购变成一个负面案例，影响资本进入民生领域投资的积极性，也不能任由资本无节制扩张，留下“一地鸡毛”。

　　田伯平建议，各地有关部门要因地制宜，借这类案例探索对这类业态监管的新办法、新模式。以基层社区为着力点、以居民需求为中心，探索政府、资本、社会的边界，形成经济治理的有效模式。(记者：潘晔、郑生竹、朱程、杨绍功)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）